Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat die wegweisende Zulassung für Cobenfy (Xanomelin und Trospiumchlorid) erteilt, ein orales Kombinationspräparat, das von Karuna Therapeutics entwickelt und von Bristol Myers Squibb zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen übernommen wurde. Damit steht Ärztinnen und Ärzten erstmals seit mehr als drei Jahrzehnten eine grundlegend neue pharmakologische Wirkstoffklasse zur Behandlung dieser chronischen neurologischen Erkrankung zur Verfügung, von der weltweit rund 24 Millionen Menschen betroffen sind.

Seit der Einführung von Chlorpromazin in den 1950er-Jahren und atypischen Antipsychotika in den 1980er- und 1990er-Jahren basierte jedes zugelassene Schizophrenie-Medikament auf der direkten Blockade von Dopamin-D2- oder Serotoninrezeptoren im Gehirn. Obwohl diese Mittel Halluzinationen lindern können, führt die direkte Dopaminblockade häufig zu starker Gewichtszunahme, ausgeprägter Müdigkeit und unwillkürlichen Bewegungsstörungen, weshalb bis zu 75 Prozent der Patienten ihre Medikation innerhalb von 18 Monaten abbrechen.

Ein Paradigmenwechsel jenseits der Dopaminrezeptor-Blockade

Cobenfy – während der klinischen Entwicklung als KarXT bekannt – verzichtet vollständig auf eine direkte Dopaminblockade. Stattdessen wirkt der Bestandteil Xanomelin als selektiver dualer Agonist an den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren M1 und M4 im zentralen Nervensystem. Da Xanomelin allein früher Magen-Darm-Nebenwirkungen durch die Stimulation peripherer Rezeptoren außerhalb des Gehirns verursachte, kombinierten Forscher es mit Trospiumchlorid, einem Muskarin-Antagonisten, der die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet.

Diese raffinierte biochemische Kombination ermöglicht es Xanomelin, überaktive neuronale Signale im Gehirn zu dämpfen, während Trospium die übrigen Organe vor unerwünschter cholinerger Stimulation schützt.

“Dieses Medikament verfolgt den ersten neuen Ansatz in der Schizophreniebehandlung seit Jahrzehnten und bietet eine grundlegend neue therapeutische Alternative zu den seit den 1950er-Jahren verschriebenen Antipsychotika.”

Ergebnisse der Phase-3-Studien EMERGENT und Nebenwirkungsprofil

Die FDA-Zulassung stützt sich auf zwei fünfwöchige randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studien – EMERGENT-2 und EMERGENT-3 – mit über 500 hospitalisierten Erwachsenen. In beiden Studien erzielten Patienten unter zweimal täglicher Gabe von Cobenfy nach fünf Wochen eine statistisch signifikante Verringerung des PANSS-Gesamtscores um 9,6 beziehungsweise 8,4 Punkte gegenüber Placebo.

Besonders bemerkenswert ist, dass Cobenfy keinen umrahmten Warnhinweis („Boxed Warning“) der FDA trägt und im Vergleich zu Placebo weder zu klinisch relevanter Gewichtszunahme noch zu Bewegungsstörungen führte. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten leichte bis mittelschwere Übelkeit, Verdauungsbeschwerden und Verstopfung. Bristol Myers Squibb rechnet damit, dass Cobenfy Ende Oktober in US-Apotheken erhältlich sein wird.

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