La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé une autorisation réglementaire historique au Cobenfy (xanoméline et chlorure de trospium), un médicament oral à double principe actif développé par Karuna Therapeutics et racheté par Bristol Myers Squibb pour le traitement de la schizophrénie chez l'adulte. C'est la première fois depuis plus de trois décennies que les cliniciens disposent d'une classe pharmacologique fondamentalement nouvelle pour traiter ce trouble neurologique chronique qui touche environ 24 millions de personnes dans le monde.
Depuis l'introduction de la chlorpromazine dans les années 1950 et des antipsychotiques atypiques dans les années 1980 et 1990, tous les traitements approuvés contre la schizophrénie reposaient sur le blocage direct des récepteurs de la dopamine D2 ou de la sérotonine. Bien qu'efficaces contre les hallucinations, ces traitements entraînent souvent une prise de poids métabolique importante, une léthargie marquée et des troubles moteurs involontaires, conduisant jusqu'à 75 % des patients à interrompre leur traitement dans les 18 mois.
Un changement de paradigme au-delà du blocage des récepteurs de la dopamine
Le Cobenfy — connu sous le nom de KarXT lors de son développement clinique — contourne totalement le blocage direct de la dopamine. Son principe actif, la xanoméline, agit comme un agoniste sélectif des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine M1 et M4 dans le système nerveux central. Comme la xanoméline seule provoquait des effets secondaires gastro-intestinaux en stimulant les récepteurs périphériques hors du cerveau, les chercheurs l'ont associée au chlorure de trospium, un antagoniste muscarinique qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique.
Cette combinaison biochimique ingénieuse permet à la xanoméline de réguler la signalisation neuronale hyperactive dans le cerveau tout en protégeant les organes périphériques grâce au trospium.
“Ce médicament adopte la première nouvelle approche du traitement de la schizophrénie depuis des décennies, offrant une alternative thérapeutique fondamentalement nouvelle aux médicaments antipsychotiques prescrits depuis les années 1950.”
Résultats des essais de phase 3 EMERGENT et profil de tolérance
L'approbation de la FDA s'appuie sur deux études cliniques pivots de phase 3 de cinq semaines, EMERGENT-2 et EMERGENT-3, menées auprès de plus de 500 adultes hospitalisés. Dans les deux essais, les patients recevant du Cobenfy deux fois par jour ont obtenu une réduction statistiquement significative de 9,6 et 8,4 points de plus sur l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) par rapport au placebo.
Fait remarquable, le Cobenfy ne comporte aucun avertissement encadré (« boxed warning ») de la FDA et n'a provoqué ni prise de poids cliniquement significative ni troubles moteurs par rapport au placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des nausées légères à modérées, une indigestion et de la constipation. Bristol Myers Squibb prévoit de rendre le Cobenfy disponible dans les pharmacies américaines fin octobre.
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