米食品医薬品局（FDA）は、カルナ・セラピューティクスが開発しブリストル・マイヤーズ スクイブが買収した成人の統合失調症向け経口配合剤「コベンフィ（Cobenfy：キサノメリンおよびトロスピウム塩化物）」に対し、歴史的な薬事承認を付与した。米国で約280万人、世界で約2,400万人が罹患するこの慢性神経疾患の治療において、臨床医に根本的に新しい薬理学的クラスの薬剤が提供されるのは30年以上ぶりのこととなる。
1950年代のクロルプロマジンの登場や1980〜90年代の非定型抗精神病薬の導入以来、承認されたすべての統合失調症治療薬は脳内のドーパミンD2受容体やセロトニン受容体を直接遮断する仕組みに依存してきた。これらは幻覚や妄想を抑える効果がある一方で、深刻な代謝性体重増加や強い倦怠感、錐体外路症状と呼ばれる不随意運動障害を引き起こすことが多く、患者の最大75％が18カ月以内に服薬を中断または変更する要因となっていた。
ドーパミン受容体遮断から脱却するパラダイムシフト
臨床開発中に「KarXT」として知られていたコベンフィは、直接的なドーパミン遮断を一切行わない。有効成分であるキサノメリンは中枢神経系のM1およびM4ムスカリン性アセチルコリン受容体の選択的デュアルアゴニストとして作用し、精神病症状や認知機能に関わる神経回路を間接的に調整する。キサノメリン単体では脳外の末梢ムスカリン受容体を刺激して消化器系の副作用を引き起こすため、研究陣は血液脳関門を通過しないムスカリン拮抗薬であるトロスピウム塩化物を組み合わせた。
この巧妙な生化学的ペアリングにより、キサノメリンが脳内の過剰な神経伝達シグナルを鎮める一方で、トロスピウムが末梢臓器を不要なコリン作動性刺激から保護することが可能となった。
“この薬剤は統合失調症治療において数十年ぶりとなる新しいアプローチを採用しており、1950年代以来処方されてきた抗精神病薬に代わる根本的に新しい治療選択肢を提供します。”
第3相EMERGENT臨床試験の有効性と安全性プロファイル
FDAの承認は、急性期の統合失調症症状を有する入院成人患者500名以上を対象とした2つの5週間第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（EMERGENT-2およびEMERGENT-3）に裏付けられた。両試験において、コベンフィを1日2回服用した患者群は投与5週時点で陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）合計スコアがプラセボ群と比較してそれぞれ9.6ポイントおよび8.4ポイント統計学的に有意に改善した。
特筆すべき点として、コベンフィには抗精神病薬としては異例となるFDAの「黒枠警告（Boxed Warning）」が付されておらず、プラセボと比較して臨床的に意味のある体重増加や運動障害も認められなかった。主な副反応は軽度から中等度の吐き気、消化不良、便秘であり、ブリストル・マイヤーズ スクイブは10月下旬に米国内の薬局で供給を開始する予定だ。
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